Rainier hút 60 điếu thuốc mỗi ngày. Trong những năm cuối đời, sức khỏe của ông dần dần xấu đi. Ông trải qua phẫu thuật vào cuối năm 1999 và 2000, và phải nhập viện vào tháng 11 năm 2002 vì bị nhiễm trùng ngực. Ông đã trải qua ba tuần trong bệnh viện vào tháng 1 năm 2004 cho những gì được mô tả là mệt mỏi chung. Vào tháng 2 năm 2004, ông phải nhập viện với tổn thương mạch vành và mạch máu bị tổn thương. Vào tháng 10 ông lại ở bệnh viện bị nhiễm trùng phổi. Vào tháng 11 năm đó, Hoàng tử Albert đã xuất hiện trên chương trình Larry King Live của CNN và nói với Larry King rằng cha của ông đã ổn, mặc dù ông bị viêm phế quản.

Vào ngày 7 tháng 3 năm 2005, ông lại phải nhập viện vì bị nhiễm trùng phổi. Rainier đã được chuyển đến đơn vị chăm sóc đặc biệt của bệnh viện vào ngày 22 tháng Ba. Một ngày sau, vào ngày 23 tháng 3, ông phải dùng máy thở, do bị suy thận và suy tim. Vào ngày 26 tháng 3, cung điện báo cáo rằng mặc dù có nhiều nỗ lực liên tục để cải thiện sức khỏe của Rainier, tuy nhiên sức khỏe của ông vẫn tiếp tục xấu đi.

Vào ngày 31 tháng 3 năm 2005, sau khi tham khảo ý kiến ​​với Hội đồng Vương quốc Monaco, Palais Princier đã thông báo rằng con trai của Rainier, Hoàng tử Albert, sẽ đảm nhận nhiệm vụ của cha mình làm nhiếp chính vì Rainier không thể thực hiện chức năng hoàng gia của mình nữa.

Ngày 6 tháng 4, Rainier qua đời tại Trung tâm Cardiothoracic của Monaco lúc 6:35 sáng giờ địa phương ở tuổi 81. Ông được chôn cất vào ngày 15 tháng 4 năm 2005, bên cạnh vợ ông, Công nương Grace, tại Nhà thờ Saint Nicholas, nơi an nghỉ của các hoàng tử Monaco trước đây và vợ của họ, và nơi Hoàng tử Rainier và Công nương Grace kết hôn năm 1956.